Indikasi Utama Antikoagulasi di ICU
- DVT dan/atau PE yang terkonfirmasi
- Fibrilasi atrium dengan risiko stroke (CHA₂DS₂-VASc ≥ 2)
- Trombosis katup mekanik
- Sindrom koroner akut (tertentu)
- HIT (Heparin-Induced Thrombocytopenia) dengan trombosis
- ECMO / CRRT / VAD
- Semua pasien ICU imobilisasi tanpa kontraindikasi
- Pasca operasi besar
- Sepsis berat
- Ventilasi mekanik
- Kanker aktif
- Gagal jantung dan gagal napas akut
Kontraindikasi Umum Antikoagulasi
| Kontraindikasi Absolut | Kontraindikasi Relatif — Pertimbangkan |
|---|---|
| Perdarahan aktif yang tidak terkontrol | Trombositopenia < 50.000/µL |
| Perdarahan intrakranial dalam 3 bulan terakhir | Koagulopati berat (INR > 2,5 tanpa target antikoagulasi) |
| Operasi SSP/mata/tulang belakang < 24 jam | Insufisiensi ginjal berat (khusus LMWH dan NOAC) |
| HIT aktif — kontraindikasi heparin (UFH dan LMWH) | Hipertensi berat tidak terkontrol |
| Alergi berat terhadap agen spesifik | Luka tusuk lumbal/epidural dalam 12–24 jam |
Pilihan Agen — Gambaran Cepat
| Agen | Mekanisme | Rute | Monitoring | Reversal |
|---|---|---|---|---|
| UFH | Inhibisi thrombin + Xa via AT III | IV / SC | aPTT / anti-Xa | Protamin ✓ |
| LMWH | Inhibisi Xa >> IIa via AT III | SC | Anti-Xa (kondisi khusus) | Protamin parsial |
| Fondaparinux | Inhibisi selektif Xa via AT III | SC | Anti-Xa (jarang) | Tidak ada spesifik |
| Argatroban | Inhibisi langsung thrombin | IV | aPTT / ACT | Tidak ada spesifik |
| Bivalirudin | Inhibisi langsung thrombin | IV | aPTT / ACT / ECT | Tidak ada spesifik |
| NOAC | Inhibisi langsung Xa atau IIa | Oral | Tidak rutin | Spesifik tersedia |
Konten ini adalah panduan referensi ringkas untuk apoteker klinis. Untuk pembahasan mendalam tentang farmakokinetik, algoritma dosis berdasarkan berat badan, dan protokol institusi spesifik — lihat referensi lanjutan. Selalu sesuaikan dengan kondisi klinis pasien individual dan kebijakan RS setempat.
| Indikasi | Loading Dose | Maintenance | Target |
|---|---|---|---|
| DVT / PE terapeutik | 80 unit/kg IV bolus | 18 unit/kg/jam, titrasi per protokol | aPTT 60–100 detik (atau anti-Xa 0,3–0,7 IU/mL) |
| ACS / PCI | 60–100 unit/kg IV | 12–15 unit/kg/jam | aPTT 50–70 detik / ACT 250–300 detik |
| ECMO | 50–100 unit/kg IV | 7,5–40 unit/kg/jam | ACT 180–220 detik atau anti-Xa 0,3–0,7 |
| CRRT | 2.000–5.000 unit IV | 500–2.000 unit/jam | aPTT 45–60 detik (pre-filter) atau anti-Xa 0,25–0,35 |
| Profilaksis | Tidak ada | 5.000 unit SC 2–3×/hari | Tidak dimonitor rutin |
- aPTT 6 jam setelah mulai/titrasi → setiap 6 jam sampai stabil → setiap 24 jam
- Anti-Xa lebih akurat pada pasien kritis (tidak dipengaruhi faktor inflamasi)
- Platelet baseline dan hari 4–14 (screening HIT)
- Hb/Ht berkala untuk deteksi perdarahan
- Perdarahan — risiko meningkat pada aPTT > 100 detik
- HIT Tipe I — trombositopenia ringan, hari 1–4, non-imun, tidak berbahaya
- HIT Tipe II — imun-mediated, hari 5–14, BERBAHAYA (lihat bab HIT)
- Hiperkalemia — akibat inhibisi aldosteron (penggunaan lama)
- Osteoporosis — penggunaan > 1 bulan
Resistensi Heparin
- Defisiensi AT III (paling umum) — pada DIC, sirosis, sindrom nefrotik, atau penggunaan heparin jangka panjang
- Peningkatan protein pengikat heparin (fase akut)
- Peningkatan faktor VIII dan fibrinogen (respons inflamasi)
Monitor anti-Xa heparin (bukan aPTT) karena lebih akurat. Jika resistensi dikonfirmasi → pertimbangkan substitusi AT III atau ganti ke Direct Thrombin Inhibitor (argatroban/bivalirudin).
| Indikasi | Dosis | Frekuensi | Catatan |
|---|---|---|---|
| DVT/PE terapeutik | 1 mg/kg SC | 2×/hari | Atau 1,5 mg/kg 1×/hari (non-kritis) |
| ACS (NSTEMI) | 1 mg/kg SC | 2×/hari | Loading IV 30 mg opsional |
| Profilaksis standar | 40 mg SC | 1×/hari | Mulai 12 jam sebelum/sesudah operasi |
| Profilaksis obesitas berat | 40 mg SC | 2×/hari | BMI > 40 atau BB > 120 kg |
| CrCl < 30 mL/mnt | Kurangi 50% | 1×/hari | Monitor anti-Xa ketat |
Monitoring Anti-Xa untuk LMWH — Kapan Diperlukan?
Gangguan ginjal (CrCl < 30 mL/mnt) · Obesitas ekstrem (BB > 120 kg atau BMI > 40) · Pasien kurus (BB < 45 kg) · Kehamilan · Risiko perdarahan/trombosis tinggi · Pasien ICU dengan fluktuasi fungsi ginjal
Masalah LMWH di Setting ICU
LMWH dieliminasi terutama via ginjal. Pasien ICU sering mengalami AKI yang berubah cepat — dosis yang tepat hari ini bisa overdosis atau underdosis besok. Solusi: UFH IV lebih aman pada AKI fluktuatif karena dapat dihentikan segera dan ditigrasi real-time.
Edema masif, vasokonstrisi (vasopressor), dan hipoperfusi perifer pada pasien syok dapat memperlambat atau mengurangi absorpsi LMWH SC secara signifikan. Pada pasien syok yang membutuhkan antikoagulasi terapeutik — UFH IV lebih andal.
Protamin hanya menetralisir ~60–80% aktivitas LMWH (fraksi anti-IIa) — aktivitas anti-Xa tetap tersisa. Ini berbeda dengan UFH yang dapat dinetralkan hampir sempurna. Untuk operasi darurat pada pasien LMWH — pertimbangkan waktu penundaan atau gunakan FFP/andexanet alfa jika tersedia.
| Indikasi | Dosis | Catatan |
|---|---|---|
| DVT/PE terapeutik | BB <50 kg: 5 mg SC 1×/hari BB 50–100 kg: 7,5 mg SC 1×/hari BB >100 kg: 10 mg SC 1×/hari | CrCl < 30 mL/mnt: kontraindikasi absolut |
| Profilaksis | 2,5 mg SC 1×/hari | Mulai 6–8 jam pasca operasi. CrCl < 50: gunakan dengan hati-hati |
- CrCl < 30 mL/mnt — kontraindikasi absolut untuk dosis terapeutik
- Berat badan < 50 kg — hati-hati untuk dosis terapeutik (gunakan 5 mg)
- Endokarditis bakterial aktif
- Trombositopenia < 100.000/µL — evaluasi ulang risiko
Tidak ada antidot spesifik yang disetujui untuk fondaparinux. Pada perdarahan berat: pertimbangkan rFVIIa (recombinant Factor VIIa) — off-label, bukti terbatas. Hemodialisis tidak efektif untuk eliminasi fondaparinux. Andexanet alfa (antidot anti-Xa) belum disetujui spesifik untuk fondaparinux di semua negara.
| Kondisi | Dosis Awal | Target | Penyesuaian |
|---|---|---|---|
| HIT terapeutik | 2 mcg/kg/mnt IV (tanpa bolus) | aPTT 1,5–3× baseline (45–90 detik) | Cek aPTT 2 jam setelah mulai/titrasi. Titrasi 0,5 mcg/kg/mnt |
| Gagal hati | 0,5 mcg/kg/mnt IV | aPTT 1,5–3× baseline | Turunkan dosis secara bermakna pada Child-Pugh B/C |
| Pasca jantung terbuka | 0,5–1,2 mcg/kg/mnt | aPTT atau ACT target | Pasien kritis sering butuh dosis lebih rendah |
| Indikasi | Dosis | Target |
|---|---|---|
| HIT terapeutik | 0,15–0,2 mg/kg/jam IV (tanpa bolus) | aPTT 1,5–2,5× baseline |
| PCI pada HIT | 0,75 mg/kg bolus + 1,75 mg/kg/jam | ACT > 300 detik |
| ECMO | 0,03–0,1 mg/kg/jam (titrasi) | aPTT 60–80 detik atau anti-IIa |
| CrCl < 30 mL/mnt | Kurangi 20% | Monitor ketat |
HIT — Diagnosis dan Manajemen Singkat
4T Score untuk probabilitas HIT: Thrombocytopenia (penurunan platelet ≥50% atau nadir 20–100K) · Timing (hari 5–10 setelah heparin pertama) · Thrombosis · oTher cause (tidak ada penyebab lain).
Skor 6–8 = probabilitas tinggi → HENTIKAN semua heparin segera (UFH dan LMWH) → mulai DTI (argatroban atau bivalirudin) → konfirmasi dengan lab (anti-PF4 antibodi, SRA).
JANGAN berikan trombosit kecuali ada perdarahan aktif mengancam jiwa — transfusi platelet bisa memicu trombosis pada HIT.
NOAC oral umumnya tidak dimulai selama fase akut kritis di ICU — absorpsi oral tidak dapat diandalkan, tidak ada bentuk IV (kecuali penelitian), dan tidak ada monitoring real-time yang mudah. NOAC lebih relevan untuk transisi ke/dari ICU atau pasien ICU yang stabil.
Ringkasan NOAC yang Relevan di ICU
| Agen | Target | t½ | Eliminasi Renal | Reversal | Monitoring |
|---|---|---|---|---|---|
| Dabigatran | IIa langsung | 12–17 jam | 80% — sangat ginjal-dependen | Idarucizumab ✓ | TT, ECT, dTT |
| Rivaroksaban | Xa langsung | 5–9 jam | 33% — sebagian renal | Andexanet alfa ✓ | Anti-Xa (kalibrasi khusus) |
| Apixaban | Xa langsung | 8–15 jam | 27% — paling sedikit renal | Andexanet alfa ✓ | Anti-Xa (kalibrasi khusus) |
| Edoksaban | Xa langsung | 10–14 jam | 50% renal | Andexanet alfa ✓ | Anti-Xa (kalibrasi khusus) |
Masalah Utama NOAC di ICU
Langkah pertama: kapan dosis terakhir diminum? Efek antikoagulasi paling kuat dalam 2–4 jam setelah dosis. Setelah 24 jam (fungsi ginjal normal), efek mulai berkurang.
Jika perlu operasi darurat: tunda jika memungkinkan (minimal 24–48 jam untuk operasi elektif). Jika tidak bisa tunda → pertimbangkan reversal agent. Cek kadar NOAC jika tersedia (anti-Xa untuk rivaroksaban/apixaban, TT/dTT untuk dabigatran).
Jika perdarahan aktif: hentikan NOAC, berikan reversal agent spesifik, pertimbangkan PCC (Prothrombin Complex Concentrate) jika reversal spesifik tidak tersedia.
Dari UFH IV ke NOAC oral: mulai NOAC 2–4 jam setelah menghentikan infus UFH. Dari LMWH SC ke NOAC: mulai NOAC pada waktu dosis LMWH berikutnya seharusnya diberikan (jangan overlap).
Pastikan fungsi ginjal stabil sebelum memulai NOAC — terutama dabigatran yang sangat renal-dependen. CrCl < 30: hindari dabigatran, pertimbangkan apixaban (eliminasi renal paling kecil).
- Amiodaron + dabigatran/rivaroksaban: inhibisi P-gp → kadar NOAC meningkat
- Rifampisin: induksi kuat P-gp dan CYP3A4 → kadar semua NOAC turun drastis
- Antijamur azol (flukonazol, itrakonazol): inhibisi CYP3A4 → kadar NOAC naik
- Antiepilepsi (fenitoin, karbamazepin): induksi → kadar NOAC turun
- 1 mg protamin per 100 unit UFH yang diberikan dalam 2–3 jam terakhir
- Dosis maksimal: 50 mg per pemberian
- Jika UFH sudah > 3–4 jam: kurangi dosis protamin (UFH sudah sebagian dimetabolisme)
- Infus UFH: hitung dosis 30–60 menit terakhir saja
- Enoksaparin ≤ 8 jam: 1 mg protamin per 1 mg enoksaparin
- Enoksaparin 8–12 jam: 0,5 mg protamin per 1 mg enoksaparin
- Catatan: hanya netralisasi ~60–80% — aktivitas anti-Xa tersisa
- Dosis kedua 0,5 mg/mg jika perdarahan berlanjut
Berikan IV lambat (tidak lebih cepat dari 5 mg/menit atau 50 mg dalam 10 menit). Terlalu cepat → hipotensi berat, bradikardi, bronkospasme. Risiko reaksi meningkat pada pasien yang pernah terpapar protamin (insulin NPH mengandung protamin) atau alergi ikan.
Reversal NOAC Spesifik
| Agen | Reversal Spesifik | Dosis | Onset | Alternatif |
|---|---|---|---|---|
| Dabigatran | Idarucizumab (Praxbind) | 5 g IV (2 × 2,5 g) dalam 15 menit | < 5 menit | Hemodialisis (dabigatran dapat didialisis) |
| Rivaroksaban, Apixaban, Edoksaban | Andexanet Alfa (Ondexxya) | Dosis rendah atau tinggi tergantung NOAC dan waktu dosis terakhir | Segera | 4F-PCC (off-label, bukti terbatas) |
| Semua NOAC (jika reversal spesifik tidak ada) | PCC 4-faktor (Beriplex, Octaplex) | 25–50 IU/kg IV | 15–30 menit | FFP (volume besar, efek lebih lambat) |
Kapan Memberikan Reversal — Panduan Singkat
Prinsip: Hindari agen dengan eliminasi renal dominan. UFH IV lebih aman karena dapat ditigrasi real-time. LMWH hanya jika CrCl > 30 mL/mnt dengan monitoring anti-Xa ketat.
Antikoagulasi untuk CRRT:
- Regional citrate anticoagulation (RCA) — pilihan utama saat ini. Sitrat chelasi kalsium di sirkuit → antikoagulan lokal. Tidak ada efek sistemik. Monitor kalsium ionisasi post-filter dan sistemik.
- UFH sistemik — alternatif jika RCA tidak bisa. Target anti-Xa 0,25–0,35 IU/mL pre-filter.
- Argatroban — pilihan pada HIT yang membutuhkan CRRT.
ECMO membutuhkan antikoagulasi kontinu untuk mencegah trombosis sirkuit. UFH IV adalah standar di sebagian besar pusat. Bivalirudin digunakan pada HIT atau ketika heparin tidak efektif.
- Target ACT: 180–220 detik (bervariasi per protokol pusat)
- Atau anti-Xa: 0,3–0,7 IU/mL
- Trombositopenia pada ECMO — faktor mekanik + konsumsi. Pertahankan platelet > 50.000/µL (atau > 80.000 jika risiko perdarahan tinggi)
- Monitor D-dimer dan fibrinogen untuk deteksi fibrinolysis
Pasien obesitas sering mendapat dosis profilaksis standar yang tidak adekuat — berisiko VTE yang tinggi. Pendekatan:
- Enoksaparin profilaksis: 40 mg SC 2×/hari (bukan 40 mg 1×/hari)
- Beberapa protokol menggunakan dosis berbasis berat badan: 0,5 mg/kg 1×/hari
- Monitor anti-Xa untuk konfirmasi adequacy dosis pada obesitas ekstrem
- Pertimbangkan tambahan mekanik (stocking kompresi, IPC) bersamaan
LMWH adalah pilihan utama — tidak melewati plasenta, aman untuk janin, dapat dimonitor dengan anti-Xa.
- UFH IV boleh digunakan untuk kondisi kritis akut (PE masif, HIT)
- Kontraindikasi mutlak: warfarin (trimester 1 dan mendekati persalinan), NOAC (data keamanan tidak cukup)
- Argatroban — data terbatas, digunakan pada HIT dengan kehamilan jika LMWH tidak bisa
- Hentikan LMWH 24 jam sebelum persalinan yang direncanakan. UFH 4–6 jam sebelumnya jika persalinan segera
DIC adalah kondisi paradoks — koagulasi dan perdarahan terjadi bersamaan. Antikoagulasi pada DIC sangat kontroversial.
- Pengobatan utama: atasi penyebab dasar (sepsis, trauma, obstetri)
- UFH dosis rendah: mungkin bermanfaat pada DIC dominan trombotik (purpura fulminan, trombosis vena yang mengancam)
- Hindari antikoagulan pada DIC dengan perdarahan aktif dominan
- Transfusi FFP, trombosit, dan kriopresipitat sesuai parameter koagulasi
Sebelum Memulai Antikoagulasi
- Indikasi jelas — terapeutik atau profilaksis?
- Kontraindikasi sudah dievaluasi (perdarahan aktif, platelet, INR baseline)
- Fungsi ginjal diperiksa (CrCl) — pilihan agen sesuai
- Berat badan aktual tersedia untuk kalkulasi dosis
- Riwayat HIT atau alergi heparin ditanyakan
- Reversal agent tersedia atau diketahui lokasinya
Monitoring Selama Antikoagulasi
- UFH IV: aPTT/anti-Xa setiap 6 jam sampai stabil → setiap 24 jam
- Platelet hari ke-4 dan ke-14 (screening HIT) pada semua pasien heparin
- Fungsi ginjal dimonitor berkala — sesuaikan dosis LMWH/NOAC jika berubah
- Tanda perdarahan dievaluasi: Hb/Ht, tempat akses vaskular, urin, feses
- Interaksi obat baru diperiksa setiap ada penambahan obat
Saat Menghentikan / Transisi
- Durasi total antikoagulasi sesuai indikasi (DVT proksimal: 3 bulan, PE: 3–6 bulan)
- Bridging plan tersedia jika transisi ke antikoagulan oral
- Fungsi ginjal stabil sebelum memulai NOAC
- Pasien/keluarga diedukasi tentang antikoagulan yang akan dilanjutkan
Antikoagulasi di ICU adalah salah satu area farmasi klinis yang paling dinamis — keputusan dosis bisa berubah setiap hari seiring kondisi pasien. Apoteker klinis yang aktif visite, monitoring lab, dan komunikasi real-time dengan tim ICU adalah kunci optimasi terapi antikoagulan. Konten ini adalah panduan ringkas — untuk kedalaman lebih, rujuk ke panduan ISTH, ASH, atau ACCP terbaru.